Komórki engramu. Część druga: ten sam wynik w modelach choroby Alzheimera

Streszczenie

Część pierwsza pokazała, że pamięć zablokowana inhibitorem syntezy białek nadal pozostaje fizycznie obecna i może zostać uruchomiona światłem. To niezwykły wynik laboratoryjny dotyczący sztucznie wywołanej amnezji.

W 2016 roku ta sama grupa zapytała, czy podobna logika obowiązuje w chorobie. U myszy z mutacjami modelującymi wczesną chorobę Alzheimera — jeszcze przed pojawieniem się blaszek amyloidowych — bezpośrednia optogenetyczna aktywacja komórek engramu w hipokampie przywracała pamięć, której zwierzęta nie potrafiły wydobyć przy użyciu naturalnych bodźców przypominających.

Autorzy poszli jednak dalej i przywrócili również naturalne przypominanie — indukując długotrwałe wzmocnienie synaptyczne w konkretnych połączeniach doprowadzających sygnał do tych komórek. Ta część dotyczy zarówno znaczenia tego wyniku, jak i jego granic.

1.Model i znaczenie wieku zwierząt

Myszy nadmiernie eksprymują wariant preseniliny-1 wraz ze szwedzką mutacją białka prekursorowego amyloidu — to standardowy model rodzinnej postaci choroby Alzheimera.

Kluczowe jest porównanie dwóch grup wiekowych. W wieku dziewięciu miesięcy zwierzęta miały nasilone odkładanie blaszek w wielu obszarach mózgu, w tym w zakręcie zębatym i przyśrodkowej korze śródwęchowej. U siedmiomiesięcznych myszy blaszek amyloidowych jeszcze nie stwierdzano.

Różnica wieku przekładała się na zachowanie w sposób ważny dla interpretacji. Dziewięciomiesięczne myszy miały zaburzoną zarówno pamięć krótkotrwałą po jednej godzinie, jak i pamięć długotrwałą po 24 godzinach. Sugeruje to problem już na etapie kodowania — pamięć nie została prawidłowo utworzona.

Siedmiomiesięczne myszy wykazywały natomiast prawidłowe zastyganie podczas treningu i zachowaną pamięć krótkotrwałą po godzinie, ale miały zaburzoną pamięć po 24 godzinach. Coś zostało więc utworzone, a następnie stało się niedostępne.

To właśnie ta dysocjacja czyni młodszą grupę szczególnie interesującą. Co ważne, odpowiada ona etapowi poprzedzającemu patologię zwykle traktowaną jako definiująca chorobę.

2.Pamięć była obecna

Bezpośrednia optogenetyczna aktywacja komórek engramu w hipokampie wywoływała wydobycie pamięci u tych myszy, mimo że w standardowych testach pamięci długotrwałej zwierzęta pozostawały amnestyczne, gdy korzystano z naturalnych bodźców przypominających.

Autorzy opisują wniosek językiem ustalonym w części pierwszej: wskazuje to na zaburzenie wydobywania, a nie przechowywania pamięci.

Zidentyfikowano również fizyczny korelat. Zależna od wieku amnezja wiązała się z postępującym spadkiem gęstości kolców dendrytycznych w komórkach engramu zakrętu zębatego — tej samej cechy strukturalnej, której brakowało w engramach związanych z amnezją w części pierwszej.

Dwie odmienne przyczyny amnezji — inhibitor syntezy białek i genetyczny model neurodegeneracji — prowadziły więc do podobnego obrazu: engram istnieje i zachowuje swój układ połączeń, ale brakuje synaptycznego wzmocnienia, które pozwala zwykłym bodźcom skutecznie do niego dotrzeć.

3.Przywrócenie naturalnego przypominania

Kolejny krok odróżnia tę pracę od samej demonstracji możliwości.

Zamiast bezpośrednio pobudzać engram, zespół optogenetycznie indukował długotrwałe wzmocnienie synaptyczne w synapsach drogi przeszywającej — połączeniach z kory śródwęchowej do komórek engramu zakrętu zębatego. Zabieg przywracał zarówno gęstość kolców dendrytycznych, jak i pamięć długotrwałą.

Po tej interwencji zwierzęta potrafiły przypominać sobie bez światła. Naprawiono drogę dostępu zamiast zastępować ją sztucznym pobudzeniem.

Kluczowa była kontrola pozwalająca mówić o związku przyczynowym: usunięcie komórek engramu zakrętu zębatego, w których wcześniej przywrócono gęstość kolców, uniemożliwiało odzyskanie pamięci długotrwałej. Efekt zależał więc od tych konkretnych komórek, a nie od nieswoistego działania stymulacji.

Na tej podstawie autorzy proponują, że selektywne przywracanie gęstości kolców w komórkach engramu może w przyszłości stanowić strategię leczenia utraty pamięci we wczesnych stadiach choroby Alzheimera.

4.Odległość od realnej terapii

W końcowym zdaniu autorów znajduje się słowo „może” — i niesie ono bardzo duży ciężar.

Każdy element „ratowania” pamięci wymagał optogenetyki: wirusowego dostarczenia światłoczułego białka do konkretnych neuronów, genetycznego znakowania podczas uczenia oraz implantowanych włókien dostarczających precyzyjnie zaprogramowane światło do określonej drogi neuronalnej. Nie istnieje ludzki odpowiednik takiej procedury, a bariera nie ma charakteru drobnego ulepszenia technologicznego.

Sam model również jest genetyczny. Myszy noszą mutacje wywołujące rodzinną, wcześnie rozpoczynającą się postać choroby Alzheimera, która odpowiada za niewielki odsetek przypadków u ludzi. Większość choroby Alzheimera ma późny początek i nie wynika z tych mutacji. Co więcej, modele mysie tego typu wielokrotnie dawały efekty terapeutyczne, których nie udało się przenieść na ludzi.

Przywracana pamięć była 24-godzinnym skojarzeniem strachu z kontekstem. Utrata pamięci definiująca wczesną chorobę Alzheimera u człowieka dotyczy pamięci epizodycznej i autobiograficznej oraz narasta przez lata.

To badanie ustanawia zasadę: na etapie poprzedzającym powstawanie blaszek, w tym konkretnym modelu, informacja nadal była obecna, a problem dotyczył dostępu do niej. To jakościowo inny obraz niż postępujące wymazywanie śladu i zmienia sposób myślenia o tym, co ewentualna terapia musiałaby naprawiać.

5.Co pozostaje po lekturze obu prac

Pamięć jest związana z konkretną, możliwą do zidentyfikowania populacją komórek, a populacja ta zachowuje swoisty wzorzec połączeń nawet wtedy, gdy znika zachowanie, które wcześniej wspierała.

Konsolidacja wydaje się budować dostęp do pamięci, a nie samą jej treść. Zarówno nagła blokada farmakologiczna, jak i wczesny proces neurodegeneracyjny usuwają podobny element — wzmocnienie synaptyczne i gęstość kolców — pozostawiając sam ślad.

Przywrócenie dostępu przywraca naturalne przypominanie u myszy, ale metodą dostępną wyłącznie w modelu zwierzęcym.

Powinniśmy również odnotować, czego nie mogliśmy przeczytać. Ten temat został zapisany z czterema źródłami; dwa artykuły przeglądowe Tonegawy i współpracowników, opublikowane w „Neuron” i „Nature Reviews Neuroscience”, nie mają depozytu w PubMed Central ani otwartej kopii, do której udało nam się uzyskać dostęp. Obie części serii opierają się więc na dwóch pracach pierwotnych przeczytanych przez nas w całości.

Komentarz redakcyjny

MindHeaven® nie składa żadnych deklaracji dotyczących engramów pamięci, gęstości kolców dendrytycznych, długotrwałego wzmocnienia synaptycznego ani choroby Alzheimera. Żaden składnik naszych formulacji nie wykazał wpływu na którykolwiek z tych mechanizmów.

To jeden z tych obszarów biblioteki, w których odległość między mechanizmem a produktem jest największa — i właśnie dlatego warto nazwać ją wprost. Wszystko opisane powyżej — ślad, droga dostępu i przywrócenie pamięci — osiągnięto przez genetyczne modyfikowanie neuronów i pobudzanie ich światłem dostarczanym przez implantowane włókno. Kapsułka nie wykonuje „łagodniejszej wersji” takiego procesu. Nie robi niczego podobnego.

Choroba Alzheimera i zaburzenia pamięci są problemami medycznymi. Jeżeli zmiany pamięci budzą niepokój u Ciebie lub bliskiej osoby, ocena lekarska pozwala szukać również przyczyn możliwych do leczenia — zaburzeń tarczycy, niedoboru witaminy B12, działań leków, depresji czy bezdechu sennego — obok tych, których leczenie jest znacznie trudniejsze. Taka konsultacja ma nieporównanie większą wartość niż cokolwiek z półki z suplementami.