Oś jelita–mózg. Część trzecia: krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe i gradient stężeń

Streszczenie

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe są najmocniej opisanym elementem historii osi jelita–mózg: konkretne cząsteczki, konkretne receptory, udokumentowany mechanizm epigenetyczny oraz — co w tej dziedzinie rzadkie — niewielka liczba kontrolowanych eksperymentów u ludzi.

Ta część opiera się na przeglądzie Kennetha O’Riordana, Johna Cryana i współpracowników z APC Microbiome Ireland z 2022 roku. Śledzimy w nim jedną wielkość: ile tych związków znajduje się w kolejnych przedziałach organizmu.

Gradient stężeń od okrężnicy do krwi okazuje się najbardziej informacyjną liczbą w całej serii. Pomaga też zrozumieć, dlaczego mierzalne efekty w badaniach u ludzi uzyskiwano przy dostarczaniu związków do jelita grubego, a nie po zwykłym połknięciu.

1.Czym są i skąd się biorą

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe to nasycone kwasy tłuszczowe zawierające od jednego do sześciu atomów węgla, powstające w wyniku bakteryjnej fermentacji błonnika pokarmowego. Dominują trzy: octan o dwóch atomach węgla, propionian o trzech i maślan o czterech.

Nie są suplementami w zwykłym znaczeniu tego słowa. Są produktem tego, co dzieje się z błonnikiem niestrawnym dla człowieka, kiedy trafia on do bakterii zdolnych go fermentować.

Przegląd wymienia rodzaje bakterii istotne z punktu widzenia projektowania interwencji — Akkermansia, Bifidobacterium, Lactobacillus, Ruminococcus, Blautia, Bacteroides, Roseburia, Prevotella, Faecalibacterium i inne. Tak szczegółowo potrafimy dziś opisać stronę „wejściową” tego systemu.

2.Gradient

Poniższe wartości zestawiono w przeglądzie i najlepiej czytać je kolejno.

W jelicie stężenie octanu w mokrej masie kału wynosi około 100 milimoli na litr.

W krążeniu obwodowym średnie stężenia wynoszą około 70 mikromoli na litr dla octanu, 5 mikromoli dla propionianu i 4 mikromole dla maślanu.

W płynie mózgowo-rdzeniowym stężenie octanu wynosiło 58–69 mikromoli na litr w dwóch niezależnych doniesieniach — czyli było zbliżone do wartości we krwi.

Kiedy zestawimy te liczby, widać kształt problemu. Między okrężnicą a krwią stężenie octanu spada mniej więcej o trzy rzędy wielkości. Maślan — cząsteczka niosąca dużą część narracji mechanistycznej jako inhibitor deacetylaz histonowych — krąży we krwi w stężeniach jednocyfrowych mikromolarnych.

Cokolwiek związki te robią ogólnoustrojowo, robią to przy stężeniach wielokrotnie niższych niż w miejscu, w którym powstają. Jelito nie jest po prostu systemem dostarczania ich do krwi; to również główne miejsce ich działania.

3.Jak się przemieszczają i gdzie działają najpierw

Transport przez nabłonek odbywa się z udziałem sodowo-zależnego transportera monokarboksylanów SMCT1 oraz zależnych od pH transporterów MCT1 i MCT4 sprzężonych z jonami wodorowymi. Istnieją też inne transportery, ale ich udział ilościowy uważa się za mniejszy.

Przegląd podkreśla punkt, który zmienia perspektywę: krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe mogą wywierać efekty w samym jelicie, zanim trafią do krążenia ogólnoustrojowego. Działają tam przez receptory sprzężone z białkiem G i receptor hydroksykarboksylowy 2, modulując między innymi odpowiedź zapalną.

To mechanistycznie wyjaśnia gradient. Niskie stężenie we krwi nie musi oznaczać „nieskutecznego dostarczenia”. Duża część działania zachodzi lokalnie — na neurony jelitowego układu nerwowego, komórki odpornościowe i nabłonek — a konsekwencje ogólnoustrojowe lub związane z nerwem błędnym mogą wynikać ze zdarzeń, które już zaszły w jelicie.

Dieta i czas pasażu modulują ten proces. Dieta bogata w skrobię oporną zwiększała ekspresję transportera MCT1 u świń, a szybszy pasaż przez okrężnicę w modelu eksperymentalnym zwiększał zawartość krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych w kale — prawdopodobnie dlatego, że ograniczał ich wchłanianie. Autorzy podkreślają znaczenie tego faktu przy interpretacji pomiarów kału.

4.Eksperymenty u ludzi

Dwa kontrolowane badania u ludzi opisane w tym przeglądzie są szczególnie wartościowe, ponieważ oba dostarczały związki do okrężnicy zamiast polegać na zwykłej suplementacji doustnej.

W pierwszym podanie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych do okrężnicy osłabiało odpowiedź kortyzolową na stres psychospołeczny u mężczyzn. To fizjologiczny punkt końcowy związany ze stresem, zmierzony u ludzi po celowanym dostarczeniu interwencji.

W drugim randomizowanym badaniu krzyżowym u zdrowych dorosłych dostarczano propionian do okrężnicy w postaci estru inulina–propionian. Nie stwierdzono różnic w stężeniu glukozy ani insuliny we krwi ani zmian poziomu neuropeptydów. Obrazowanie funkcjonalne wskazywało natomiast, że ester zmniejszał antycypacyjną odpowiedź nagrody w ludzkim prążkowiu na wysokoenergetyczne produkty spożywcze.

Oba wyniki są rzeczywiste i oba wąskie: odpowiedź kortyzolowa u mężczyzn oraz sygnał nagrody w prążkowiu podczas oglądania obrazów jedzenia. Żaden nie jest wynikiem dotyczącym nastroju, pamięci czy funkcji poznawczych i żaden nie powstał po połknięciu kapsułki z dowolnym produktem.

Detal projektu badania jest tutaj częścią wyniku. Kiedy badacze dbają o dostarczenie związku do miejsca jego działania, można uzyskać mierzalne efekty u ludzi — w określonych układach i określonych warunkach.

5.W czym autorzy zachowują ostrożność

Autorzy opisują własny temat wyraźnie jako obszar rozwijających się badań: trwają prace nad przechodzeniem krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych ze światła jelita do krążenia ogólnoustrojowego, ich obecnością w krążeniu mózgowym i przekraczaniem bariery krew–mózg oraz potencjalnym ostrym i przewlekłym wpływem na strukturę i funkcję mózgu.

„Potencjalnym”. „Trwają prace”. Taki jest status efektów na poziomie mózgu nawet w najbardziej autorytatywnym ujęciu najlepiej scharakteryzowanej klasy przekaźników w tej dziedzinie.

Autorzy zauważają również, że nadal brakuje wytycznych dotyczących bezpiecznych poziomów podawania krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych ludziom. To przypomnienie, że są to fizjologicznie aktywne związki, a nie po prostu składniki odżywcze o dobrze ustalonym zakresie bezpiecznego spożycia.

Komentarz redakcyjny

MindHeaven® nie składa deklaracji dotyczących mikrobiomu, krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych ani innych metabolitów mikrobiologicznych i żadna z naszych formulacji nie została zaprojektowana, by na nie działać.

Po trzech częściach wniosek jest dość wyraźny: oś jelita–mózg jest rzeczywista, ma fizyczne podstawy i została mechanistycznie opisana lepiej niż wiele innych tematów z obszaru nauki o żywieniu. Nie wykazano natomiast, że manipulowanie mikrobiomem zdrowej osoby w sposób powtarzalny zmienia jej sposób myślenia lub odczuwania. Najuczciwiej jest traktować mechanizm jako dobrze ugruntowany, a zastosowania jako otwarte — i za każdym razem sprawdzać, z którego z tych dwóch poziomów korzysta dana obietnica produktu.

Jedną rzecz warto jednak wynieść z tej serii, bo nie wymaga ona kupowania czegokolwiek i ma dobre podstawy. Najlepiej scharakteryzowane przekaźniki w tym systemie powstają podczas fermentacji błonnika pokarmowego. Niezależnie od pytań pozostających wokół kapsułek probiotycznych, substratem dla najlepiej poznanej części tego systemu jest błonnik — a wiele osób spożywa go zbyt mało.

To nie jest deklaracja dotycząca naszych produktów. Nie sprzedajemy błonnika.