Długotrwałe wzmocnienie synaptyczne. Część druga: cząsteczka pamięci

Streszczenie

Jeżeli synapsa staje się silniejsza i pozostaje taka przez wiele dni, coś musi podtrzymywać tę zmianę mimo ciągłego obrotu białek, który wielokrotnie zastępuje zaangażowane cząsteczki.

Od czterech dekad najważniejszym kandydatem pozostaje ten sam enzym: kinaza białkowa II zależna od wapnia i kalmoduliny, CaMKII. Roger Nicoll i Howard Schulman podsumowali argumenty w „Physiological Reviews” w 2023 roku, zaczynając od zdania dobrze oddającego nastrój dziedziny: CaMKII i LTP odkryto w odstępie mniej niż dekady i od tego czasu są ze sobą nierozerwalnie związane — choć, jak w wielu małżeństwach, relacja miała swoje wzloty i upadki.

Autorzy przedstawiają model złożony z siedmiu kroków, a następnie robią coś, co nadaje przeglądowi szczególną wartość: jasno wskazują, które z tych kroków mają mocne podstawy, a które nadal nie.

1.Dlaczego potrzebna jest „cząsteczka pamięci”

Problemem jest trwałość. Białka obecne w synapsie są stale degradowane i zastępowane w skali godzin lub dni. Pamięć utrzymująca się przez lata nie może więc polegać na tym, że przez cały ten czas w synapsie pozostaje dokładnie ten sam zestaw cząsteczek.

Potrzebny byłby mechanizm zdolny się odtwarzać — taki, który po uruchomieniu podtrzymuje stan także w nowych cząsteczkach zastępujących stare.

CaMKII zaproponowano jako „cząsteczkę pamięci” właśnie z tego powodu, na podstawie jej niezwykłej biochemii, zanim wykazano fizjologiczny związek z LTP. To rzadki przypadek, gdy cząsteczka została wskazana do konkretnej roli na podstawie argumentu teoretycznego, a dopiero później przez lata gromadzono dowody, że rzeczywiście może ją pełnić.

Autorzy podkreślają, jak długo to trwało. Przekonujące połączenie CaMKII z fizjologią synaps i zachowaniem wymagało wielu dekad oraz technologii, których na początku nie było: skrawków mózgu, genetyki mysiej, genetyki molekularnej pojedynczych komórek, precyzyjnych narzędzi farmakologicznych, danych strukturalnych białek i mikroskopii dwufotonowej.

2.Siedem kroków

Proponowany model jest wyjątkowo konkretny i warto go przedstawić, ponieważ wiele popularnych opisów LTP kończy się na stwierdzeniu „wapń napływa do komórki i synapsa się wzmacnia”.

Wapń wnika przez receptory NMDA i aktywuje CaMKII. Enzym następnie ulega autofosforylacji — modyfikuje sam siebie — dzięki czemu staje się konstytutywnie aktywny, nie wymaga już obecności wapnia i odsłania miejsce wiązania podjednostki GluN2B receptora NMDA.

Aktywna CaMKII przemieszcza się do gęstości postsynaptycznej i wiąże cytoplazmatyczny ogon GluN2B. Kompleks inicjuje przebudowę strukturalną gęstości postsynaptycznej, która może obejmować separację faz ciecz–ciecz — utworzenie w komórce odrębnej kropli molekularnej.

Przebudowa obejmuje białko rusztowania PSD-95 i prowadzi do nagromadzenia receptorów AMPA w synapsie. Więcej receptorów oznacza większą odpowiedź na tę samą ilość uwolnionego neuroprzekaźnika — i właśnie to stanowi wzmocnienie.

Pozostaje trwałość. Stabilność zmienionej gęstości postsynaptycznej ma być podtrzymywana przez stabilność kompleksu CaMKII–GluN2B, który przetrwa obrót białek dzięki wymianie podjednostek lub fosforylacji między holoenzymami. Kompleks wymienia własne elementy, zachowując ciągłość jako ten sam układ funkcjonalny.

3.Autofosforylacja jako przełącznik

Drugi krok niesie największy ciężar koncepcyjny i warto wyodrębnić go osobno.

Enzym, który do działania potrzebuje wapnia, jest detektorem: informuje o tym, co dzieje się teraz. Enzym, który modyfikuje się tak, że przestaje potrzebować wapnia, staje się zapisem: informuje, że coś wydarzyło się wcześniej.

Przejście od aktywności zależnej od wapnia do aktywności konstytutywnej jest w tym modelu chwilą, w której krótkotrwałe zdarzenie zostaje przekształcone w stan utrwalony za pomocą jednego kroku molekularnego. Właśnie dlatego CaMKII zaproponowano do tej roli jeszcze przed pojawieniem się bezpośrednich dowodów.

4.Czego autorzy nie twierdzą

Najbardziej wartościową cechą przeglądu jest odmowa przedstawienia modelu jako zamkniętego. Autorzy piszą wprost, że krytycznie omawiają dane wspierające każdy krok, że niektóre elementy mają mocniejsze podstawy niż inne oraz że proponują, jak słabsze punkty można wzmocnić — albo zastąpić, jeśli pojawią się nowe dane.

To niezwykłe zdanie w przeglądzie czterdziestoletniej hipotezy napisanym przez dwóch jej głównych architektów. Czytelnik powinien więc traktować siedem kroków jak rusztowanie z jasno wskazanymi słabszymi połączeniami, a nie jak mechanizm udowodniony od początku do końca.

Końcowa ocena autorów jest optymistyczna, ale starannie ograniczona: szczegółowe komórkowe i molekularne rozumienie uczenia i pamięci jest „w zasięgu ręki”. W zasięgu — nie osiągnięte.

5.Problem, którego ten model nie rozwiązuje

Wszystko powyżej wyjaśnia, w jaki sposób synapsa mogłaby pozostać wzmocniona. Nie dowodzi jednak, że to wzmocnienie jest samą pamięcią.

Badania engramów omawiane w tej sekcji odnoszą się dokładnie do tego problemu. Myszy z amnezją zachowywały pamięć możliwą do ponownej aktywacji optogenetycznej mimo braku wzrostu stosunku AMPA do NMDA i zwiększenia gęstości kolców dendrytycznych — czyli cech wytwarzanych przez opisany model. Brakowało molekularnej maszynerii wzmocnienia, ale nie śladu pamięciowego.

Jedna z możliwych interpretacji brzmi więc tak: wzmocnienie zależne od CaMKII buduje dostęp do pamięci przechowywanej we wzorcu połączeń, zamiast stanowić samą pamięć. W takim ujęciu siedem opisanych kroków może prawidłowo przedstawiać własny mechanizm, ale mechanizm ten dotyczy czegoś innego niż przechowywanie informacji.

Część trzecia przedstawia inny rodzaj wyzwania dla modelu synaptycznego — mechanizm, który w ogóle nie jest zmianą synapsy.

Komentarz redakcyjny

MindHeaven® nie składa deklaracji dotyczących CaMKII, receptorów AMPA, wzmocnienia synaptycznego ani tworzenia pamięci. Nie wykazano, by którykolwiek składnik naszych formulacji działał na którykolwiek etap tego modelu, i nie znamy suplementu, dla którego takie działanie zostałoby wykazane.

Powodem, dla którego publikujemy molekularny przegląd w bibliotece przeznaczonej dla szerokiego odbiorcy, jest przede wszystkim kształt argumentu, a nie sama biochemia. Hipotezę sformułowano teoretycznie w latach 80., badano przez cztery dekady i wzmacniano krok po kroku wraz z pojawianiem się nowych metod — a mimo to jej główni zwolennicy nadal mówią otwarcie o elementach wymagających wzmocnienia lub zastąpienia.

Tak od środka wygląda dojrzałe twierdzenie naukowe. To użyteczny punkt odniesienia wobec pewności, z jaką mechanizmy bywają przywoływane w marketingu.