Co naprawdę robi BDNF. Część pierwsza: białko o dwóch przeciwnych obliczach

Streszczenie

BDNF jest prawdopodobnie jednym z najczęściej przywoływanych białek w popularnych tekstach o mózgu. Zwykle przedstawia się je jak rodzaj nawozu: im więcej, tym lepiej, a różne aktywności i substancje mają je „podnosić”. Po zetknięciu z literaturą naukową z tego obrazu zostaje bardzo niewiele.

Ta pierwsza część opiera się na przeglądzie Kowiańskiego i współpracowników z 2018 roku w „Cellular and Molecular Neurobiology” oraz pracy Mizui i współpracowników z 2015 roku w „PNAS”. Ustalają one coś, co popularny przekaz niemal całkowicie pomija: BDNF powstaje jako prekursor, a produkty jego przetwarzania mogą działać na synapsę w przeciwnych kierunkach.

Jedna forma wzmacnia połączenia. Inna je osłabia. Obie mogą być uwalniane przez neurony, a to, która z nich dominuje, zależy od sposobu przetwarzania, nie od samej ilości. Już ten fakt sprawia, że cel w rodzaju „podnieś BDNF” jest biologicznie nieprecyzyjny — i od niego trzeba zacząć uczciwą rozmowę o tym białku.

1.Cząsteczka powstająca etapami

BDNF nie jest syntetyzowany od razu w swojej dojrzałej postaci. Powstaje wieloetapowo, z udziałem kilku form prekursorowych, a etapy pośrednie nie są biologicznie obojętnym „poczekalnią” — same wykazują aktywność.

Po translacji i transporcie do aparatu Golgiego odcinana jest sekwencja sygnałowa, co prowadzi do powstania prekursora proBDNF. Cząsteczka składa się z dwóch części: prodomeny liczącej około 120 aminokwasów oraz domeny dojrzałej. Kolejne cięcie rozdziela je, uwalniając dojrzałe BDNF oraz — jako osobny produkt — propeptyd BDNF.

Komórka może więc uwolnić do przestrzeni zewnątrzkomórkowej co najmniej trzy różne formy: niepocięty prekursor, dojrzałe białko i odcięty fragment. Każda z nich ma inne preferencje receptorowe. W tym miejscu opowieść przestaje dotyczyć „ilości”.

2.Dwa receptory, dwa kierunki

Dojrzałe BDNF wiąże receptor TrkB — receptorową kinazę tyrozynową. Wiązanie uruchamia dimeryzację i autofosforylację wewnątrzkomórkowych reszt tyrozynowych, prowadząc do powstania ufosforylowanego receptora i aktywacji kaskad związanych ze wzrostem oraz wzmacnianiem. Przegląd wskazuje dodatkowy warunek: aby efekt stymulujący mógł się rozwinąć, kompleks musi przemieścić się w stronę bogatych w cholesterol mikrodomen tratw lipidowych w błonie komórkowej.

Dojrzałemu BDNF przypisuje się utrzymywanie siły synaptycznej oraz zmniejszanie pobudliwości GABA-ergicznych interneuronów hipokampa — efekt sprzyjający długotrwałemu wzmocnieniu synaptycznemu (LTP), procesowi komórkowemu często przywoływanemu jako jeden z substratów pamięci. W licznych badaniach ekspresja dojrzałego BDNF po stymulacji wysokoczęstotliwościowej nasilała LTP.

Prekursor wybiera inną drogę. ProBDNF oddziałuje z p75NTR i sortiliną, a powstały kompleks uruchamia własne kaskady sygnałowe — m.in. kinazę c-Jun N-końcową, RhoA i czynnik jądrowy kappa B. Prace cytowane w przeglądzie wskazują, że proBDNF działające przez p75NTR ułatwia długotrwałe osłabienie synaptyczne (LTD) w hipokampie, czyli osłabianie połączeń, a w określonych warunkach może indukować apoptozę neuronów przez ten sam kompleks receptorowy.

Wzmacnianie i osłabianie, wzrost i wycofywanie struktur — produkty tego samego genu mogą kierować proces w przeciwnych stronach zależnie od etapu przetwarzania. To centralny fakt dotyczący BDNF, a jednocześnie niemal całkowicie znika z pozanaukowego sposobu mówienia o tej cząsteczce.

3.Odcięty fragment nie jest odpadem

Badanie opublikowane w 2015 roku w „PNAS” idzie krok dalej, a jego wynik jest jeszcze bardziej zaskakujący. Propeptyd — fragment odcinany po to, by uwolnić dojrzałe BDNF — sam okazuje się cząsteczką sygnałową.

Autorzy wykazali, że w dorosłym mózgu występuje on w dużej ilości względem proBDNF, jego ekspresja rośnie w rozwoju pourodzeniowym i osiąga plateau u dorosłych myszy, a neurony uwalniają go w sposób zależny od aktywności. Zmierzono go bezpośrednio: w tkance hipokampa trzytygodniowych zwierząt było go około 1,63 pg na mikrogram całkowitego białka.

Funkcjonalnie podanie propeptydu do skrawków hipokampa ułatwiało LTD wywołane stymulacją niskoczęstotliwościową. Zablokowanie receptorów NMDA znosiło efekt; podobnie działał ifenprodil, antagonista selektywny wobec podjednostki GluN2B. Umieszcza to obserwację w dobrze opisanym szlaku, zamiast pozostawiać ją jako niewyjaśniony fenomen.

Najważniejsze zdanie z podsumowania autorów brzmi w istocie tak: BDNF i jego propeptyd mogą odgrywać przeciwstawne role w mechanizmach synaptycznych leżących u podstaw LTD i w transporcie receptorów AMPA. Jedno cięcie enzymatyczne daje dwie cząsteczki popychające układ w przeciwne strony.

4.Dlaczego zależność od aktywności zmienia pytanie

Zarówno dojrzałe białko, jak i propeptyd są uwalniane w odpowiedzi na aktywność neuronalną — BDNF po depolaryzacji, jako ligand zależny od aktywności. Jedna z hipotez omawianych w przeglądzie wiąże ten proces z pobudzeniem glutaminergicznych receptorów NMDA i następującym po nim napływem wapnia.

To zmienia sposób, w jaki należy myśleć o tej cząsteczce. BDNF nie jest składnikiem odżywczym stale krążącym w tle, którego poziom można po prostu „uzupełnić”. Jest uwalniany tam i wtedy, gdzie aktywne są określone obwody, a jego działanie jest lokalne i uporządkowane w czasie.

W takim ujęciu popularne pytanie zaczyna się rozpadać. Pytanie „jak podnieść BDNF?” przypomina nieco pytanie „jak podnieść liczbę skurczów mięśni?” — ilość jest konsekwencją aktywności, a nie niezależnym zasobem do uzupełnienia. To, gdzie ustali się równowaga między ramieniem wzmacniającym i osłabiającym, zależy od przetwarzania i kontekstu, nie od sumarycznej ilości.

5.Czym są te dowody — i czym nie są

Oceniamy ten materiał jako umiarkowany, a nie silny. Powodem nie jest jakość badań, lecz gatunek, na którym wykonano kluczowe eksperymenty.

Biologia receptorów, chemia cięcia białka i elektrofizjologia pochodzą z hodowli komórkowych, skrawków hipokampa i badań na gryzoniach. Pomiary w pracy „PNAS” wykonano na myszach. To normalne i w dużej mierze nieuniknione: doświadczenia wymagają tkanki i manipulacji, których nie wykonuje się u ludzi.

Konsekwencja jest prosta: mechanizm jest dobrze opisany w preparatach zwierzęcych i komórkowych, natomiast jego działanie u ludzi jest wnioskowane. Za każdym razem, gdy formułuje się twierdzenie o BDNF u człowieka, w łańcuchu rozumowania pojawia się ekstrapolacja, której same badania podstawowe nie wykonują.

Pozostaje jeszcze jedna luka — i to ona jest tematem części trzeciej. Wszystko opisane wyżej zachodzi wewnątrz mózgu, w synapsach i tkance, której nikt rutynowo nie pobiera. BDNF spotykane w praktyce konsumenckiej mierzy się we krwi. Czy jest to ta sama wielkość i czy mówi o tym samym procesie? Istnieje na ten temat osobna, obszerna literatura, a odpowiedź jest mniej wygodna, niż zwykle się zakłada.

6.Co zostaje po lekturze

W naszej ocenie pozostają trzy rzeczy — i wystarczą, by zmienić sposób używania słowa BDNF.

BDNF występuje w formach o przeciwnych działaniach. Prekursor i odcięty fragment mogą kierować synapsy ku osłabieniu poprzez p75NTR; dojrzałe białko działa w stronę wzmacniania poprzez TrkB. Pojedyncza liczba opisująca całkowitą ilość nie mówi, który z tych procesów dominuje.

Uwalnianie jest zależne od aktywności, lokalne i uporządkowane w czasie — jest konsekwencją pracy obwodów, a nie zbiornikiem, który należy napełnić.

Cały opis mechanistyczny opiera się przy tym na preparatach zwierzęcych i komórkowych. To dobre dowody na sposób działania systemu; nie są dowodem, że konkretne zachowanie albo przyjmowana substancja przesuwa ten system w określonym kierunku u człowieka. Część druga dotyczy jednego miejsca, w którym genetyka człowieka daje bezpośredniejszy wgląd — jednonukleotydowej zmiany obecnej u znacznej części populacji.

Komentarz redakcyjny

MindHeaven® nie twierdzi, że jakikolwiek produkt wpływa na BDNF, jego przetwarzanie lub opisane tu receptory. Nie wykazano, aby którykolwiek składnik naszych formulacji oddziaływał na ten system u ludzi. Ponieważ dojrzała i prekursorowa forma mogą działać w przeciwnych kierunkach, produkt reklamowany po prostu jako „podnoszący BDNF” traktowalibyśmy jako oparty na twierdzeniu, którego własna biologia tej cząsteczki nie uzasadnia.

Publikujemy ten materiał, ponieważ BDNF pojawia się w marketingu tej kategorii wyjątkowo często, niemal zawsze jako jedna wielkość, która ma rosnąć albo spadać. BDNF nie jest jedną rzeczą. Zrozumienie dlaczego stanowi rozsądną ochronę przed dużą liczbą bardzo pewnie brzmiących uproszczeń.