Astrocyty. Część pierwsza: linia paliwowa

Streszczenie

Neuron praktycznie nie magazynuje paliwa. Pracuje przy jednym z najwyższych wydatków metabolicznych w organizmie, niemal bez rezerwy, więc ktoś musi stale dostarczać mu substratu — i tym kimś jest astrocyt.

To pierwsza z dwóch części. Punktem wyjścia jest przegląd w „Glia” poświęcony glikogenowi i mleczanowi w astrocytach oraz jeden wynik eksperymentalny, który okazuje się dziwniejszy, niż początkowo wygląda: zablokowanie rozkładu glikogenu w hipokampie niszczy pamięć, a podanie glukozy jej nie przywraca. Mleczan — tak.

Część druga dotyczy innej roli astrocytu, niezwiązanej już z metabolizmem.

1.Wahadło

Wahadło mleczanowe astrocyt–neuron, zaproponowane przez Pellerina i Magistrettiego, opisuje podział pracy metabolicznej. Glutaminian uwalniany przez aktywny neuron pobudza wychwyt glukozy przez sąsiedni astrocyt. Astrocyt przekształca glukozę w mleczan w procesie glikolizy tlenowej, eksportuje go przez transportery monokarboksylanowe MCT1 i MCT4, a neuron pobiera mleczan przez MCT2 i przekształca go w pirogronian wykorzystywany następnie do mitochondrialnej produkcji ATP.

Cristina Alberini i współpracownicy, omawiając ten model w „Glia”, formułują wynikającą z niego hipotezę: glikoliza astrocytarna i utlenianie neuronalne pełnią skoordynowane role w tworzeniu pamięci długotrwałej dzięki transportowi mleczanu.

Astrocyt przechowuje również jedyny istotny zapas węglowodanów w mózgu — glikogen. Neurony praktycznie takiej rezerwy nie mają.

2.Eksperyment, który nadaje temu konkret

U szczurów trenowanych w zadaniu unikania hamującego zablokowanie fosforylazy glikogenowej w hipokampie inhibitorem DAB trwale zaburzało utrzymanie pamięci. Uniemożliwienie astrocytom rozkładu własnego glikogenu sprawiało, że zwierzę nie zachowywało wspomnienia.

Zaburzeniu zapobiegało równoczesne podanie L-mleczanu. Nie zapobiegało mu podanie równoważnej energetycznie ilości glukozy.

Warto zatrzymać się przy tym drugim zdaniu. Glukoza jest podstawowym substratem energetycznym mózgu; przechodzi przez barierę krew–mózg i zwykle zakładamy, że to właśnie na niej pracują neurony. Dostarczenie jej w energetycznie równoważnej ilości nie przywróciło pamięci. Mleczan ją przywrócił.

Dwa kolejne wyniki wzmacniają proponowany mechanizm. Stężenie mleczanu w hipokampie rosło po treningu i pozostawało podwyższone przez ponad godzinę. Transportery zachowywały się zgodnie z przewidywaniami modelu: zablokowanie neuronalnego MCT2 zaburzało pamięć w sposób, którego mleczan nie był w stanie skompensować, natomiast zablokowanie astrocytarnych MCT1 i MCT4 powodowało zaburzenie możliwe do odwrócenia podaniem mleczanu.

Zablokuj dostawę — można ją obejść, dodając ładunek. Zablokuj miejsce odbioru — nie można.

3.Pobudzenie ma własne okablowanie

Najbardziej swoisty wynik omawiany w przeglądzie dotyczy pytania, dlaczego wydarzenia wywołujące silne pobudzenie emocjonalne zapamiętujemy lepiej.

Antagoniści receptorów β2-adrenergicznych, lecz nie β1, zaburzali utrzymanie pamięci w hipokampie. Potem wykonano kluczowy eksperyment: obniżenie ekspresji receptora β2 w astrocytach — ale nie w neuronach — powodowało trwałe zaburzenie pamięci, które całkowicie znosiło podanie L-mleczanu.

Oznacza to, że noradrenalina uwalniana podczas pobudzenia działa w tym modelu na astrocyt, a nie bezpośrednio na neuron, uruchamiając mobilizację glikogenu. Związek między emocjonalną istotnością wydarzenia a lepszym zapamiętaniem przebiega więc przez etap metaboliczny w komórce nieneuronalnej.

W tym samym kierunku prowadzą dane genetyczne: wyłączenie syntazy glikogenu upośledzało zarówno długotrwałe wzmocnienie synaptyczne w hipokampie, jak i uczenie się.

4.Paliwo czy sygnał?

Gdyby mleczan był wyłącznie paliwem, równoważna energetycznie glukoza powinna zadziałać. Nie zadziałała, co zmusiło badaczy do pytania, czy mleczan pełni dodatkową funkcję.

Zestawione w przeglądzie dane sugerują, że tak. L-mleczan zwiększa wewnątrzkomórkowe NADH, sprzyja ekspresji genów związanych z plastycznością i nasila sygnalizację receptorów NMDA. Co istotne, podanie NADH odtwarzało wpływ mleczanu na aktywację NMDA, podczas gdy pirogronian tego nie robił.

To oddziela sygnał od paliwa. Pirogronian jest produktem, do którego mleczan zostaje przekształcony przed utlenieniem; gdyby działanie miało charakter wyłącznie energetyczny, pirogronian powinien wystarczyć. Tymczasem efekt podążał za zmianą stanu redoks.

Mleczan działa również na receptor GPR81, nazywany też HCAR1, obecny na neuronach, astrocytach i w naczyniach. Jest to potencjalna droga, przez którą stan energetyczny może być bezpośrednio odczytywany jako sygnał.

Sami autorzy kończą ostrożnie: rozumienie tego, w jaki sposób mleczan zapewnia krytyczne wsparcie dla tworzenia pamięci długotrwałej, pozostaje na wczesnym etapie, a nie można wykluczyć, że mleczan pełni kilka równolegle niezbędnych funkcji.

5.Co pozostaje sporne

Przegląd mówi wprost, że sprawa nie jest rozstrzygnięta. Model Magistrettiego i Pellerina był intensywnie dyskutowany, a spór jest złożony, ponieważ sama regulacja metabolizmu zmienia się zależnie od warunków.

Lista otwartych pytań jest konkretna. Czy sprzężenie mleczanowe uruchamia się przy wszystkich typach pamięci, czy głównie przy wspomnieniach kodowanych w warunkach pobudzenia? Czy glikogenoliza jest jedynym źródłem mleczanu, czy udział ma również bezpośrednia glikoliza glukozy pobranej z krwi? Dlaczego równoważna energetycznie glukoza w ogóle nie przywracała pamięci? Czy ten mechanizm działa tak samo w różnych obszarach mózgu i na różnych etapach rozwoju? Autorzy podkreślają, że badań rozwojowych jest niewiele.

Wszystkie opisane wyżej doświadczenia przeprowadzono na gryzoniach: zadanie unikania hamującego u szczurów, infuzje do hipokampa, blokowanie transporterów i modyfikacje genetyczne. Takich eksperymentów nie wykonano — i w tej formie nie można wykonać — u człowieka.

Komentarz redakcyjny

MindHeaven® nie formułuje żadnego twierdzenia dotyczącego astrocytów, glikogenu, mleczanu ani metabolizmu energetycznego mózgu, a żaden składnik naszych formulacji nie jest przedstawiany jako oddziałujący na te mechanizmy.

Tę literaturę warto publikować, ponieważ koryguje intuicyjny obraz mózgu jako sieci neuronów otoczonej czymś w rodzaju rusztowania. W tych eksperymentach pamięć nie powstaje, gdy komórka wspierająca nie może rozłożyć własnego zapasu cukru — i nie da się tego naprawić przez dostarczenie paliwa, które sama miałaby wytworzyć.

To także przestroga przed marketingiem stojącym obok tej literatury. Mleczan, glikogen i „energia mózgu” od dawna są zapożyczane jako język promocyjny. Tymczasem opisane tu eksperymenty polegają na bezpośrednim podawaniu związków do hipokampa szczura i nie mówią nic o tym, co dzieje się po połknięciu substancji przez człowieka.

Część druga dotyczy tego, co astrocyty robią poza metabolizmem — oraz dowodów, że pojedynczy astrocyt potrafi odróżnić od siebie dwa szlaki neuronalne.