Astrocyty. Część druga: trzeci element

Streszczenie

Część pierwsza opisywała astrocyt jako partnera metabolicznego neuronu. Ta część dotyczy trudniejszej tezy: astrocyty uczestniczą w sygnalizacji, uwalniają własne transmitery i potrafią rozróżniać aktywność różnych szlaków neuronalnych.

Przegląd Caitlin Durkee i Alfonso Araque z 2019 roku w „Neuroscience” porządkuje dane w tej sprawie. Jego centralna teza zasługuje na przytoczenie od razu: astrocyty nie tylko podążają za aktywnością synaptyczną; przetwarzają i integrują informację synaptyczną, tworząc zróżnicowane i plastyczne odpowiedzi.

Autorzy równie otwarcie przyznają, że samo zjawisko bywa kwestionowane i że zastosowane metody utrudniają ostateczne rozstrzygnięcie.

1.Synapsa trójskładnikowa

Klasyczny obraz synapsy ma dwa elementy: zakończenie presynaptyczne uwalniające neuroprzekaźnik i błonę postsynaptyczną, która go odbiera. Koncepcja synapsy trójskładnikowej dodaje trzeci element — wypustkę astrocytu otaczającą szczelinę synaptyczną — i traktuje ją jako integralną część funkcji synapsy, a nie biernego obserwatora.

Teza jest dwukierunkowa. Astrocyty reagują na neuroprzekaźniki uwalniane w synapsach, a w odpowiedzi same uwalniają gliotransmitery wpływające na aktywność neuronów.

Do opisanych gliotransmiterów należą glutaminian, D-seryna, ATP i adenozyna, GABA oraz neuropeptyd Y. Autorzy zaznaczają, że dowody na odpowiedź astrocytów na dopaminę, histaminę, serotoninę i opioidy pozostają skąpe — to uczciwie wskazana luka, biorąc pod uwagę znaczenie tych układów w psychofarmakologii.

2.Wapń w mikrodomenach

Astrocyty nie generują potencjałów czynnościowych. Ich podstawową walutą sygnałową jest wapń, którego stężenie rośnie poprzez uwalnianie z magazynów wewnątrzkomórkowych po aktywacji receptorów sprzężonych z białkiem G oraz przez napływ przez błonę, m.in. kanałami TRP.

Kluczowe jest to, że wzrosty stężenia wapnia są przestrzennie ograniczone. Zachodzą w mikrodomenach — niewielkich przedziałach w obrębie jednego astrocytu, który może kontaktować się z wieloma tysiącami synaps.

To właśnie taki podział przestrzenny umożliwia swoistość. Komórka reagująca jako jedna całość mogłaby wysyłać jedynie sygnał globalny; komórka z niezależnie aktywnymi mikrodomenami może przynajmniej w zasadzie reagować inaczej przy różnych synapsach.

3.Integracja, nie przekaźnik

Dowody, że astrocyty nie tylko przekazują, lecz integrują sygnały, pochodzą z doświadczeń z łączonym wejściem.

Gdy astrocyty hipokampa otrzymywały jednocześnie stymulację glutaminergiczną i cholinergiczną, odpowiedź wapniowa była mniejsza, niż wynikałoby z prostego liniowego zsumowania obu bodźców. Sygnały wchodziły więc ze sobą w interakcję, zamiast jedynie się dodawać.

Interakcja była przy tym selektywna: występowała dla glutaminianu połączonego z acetylocholiną, ale nie dla glutaminianu połączonego z GABA. Autorzy interpretują to jako integrację zachodzącą na poziomie współdziałania szlaków wewnątrzkomórkowych, a nie samych receptorów.

Kolejne badania pokazały, że sama reaktywność astrocytów jest plastyczna. Pobudzanie interneuronów eksprymujących parwalbuminę i interneuronów eksprymujących somatostatynę wywoływało odmienne odpowiedzi wapniowe astrocytów, zależne od współaktywacji określonych receptorów GABA i neuropeptydowych.

4.Rozróżnianie szlaków

Trzy wyniki omawiane w przeglądzie wykraczają poza zwykłą swoistość i wskazują na zdolność rozróżniania obwodów.

W jądrze środkowym ciała migdałowatego ATP i adenozyna uwalniane z tego samego astrocytu mogły zarówno pobudzać, jak i hamować transmisję synaptyczną, zależnie od obwodu: tłumiły wejścia pobudzające przez presynaptyczne receptory A1, a jednocześnie wzmacniały wejścia hamujące przez receptory A2A. Jedna komórka, ten sam układ przekaźnikowy, przeciwne skutki — zależne od tego, który obwód odbiera sygnał.

W grzbietowym prążkowiu podzbiory astrocytów selektywnie współdziałają z neuronami kolczystymi średniej wielkości należącymi do dwóch głównych obwodów korowo-prążkowiowych. Reagują na aktywność szlaku bezpośredniego albo pośredniego, a następnie selektywnie modulują synapsy należące do tego samego szlaku.

Pojedynczy astrocyt hipokampa uwalnia też różne gliotransmitery zależnie od intensywności otrzymywanego sygnału: niskoczęstotliwościowe wejście GABA-ergiczne wywołuje uwalnianie glutaminianu i nasilenie transmisji, natomiast stymulacja wysokoczęstotliwościowa prowadzi do odpowiedzi dwufazowej z udziałem glutaminianu oraz ATP lub adenozyny, o przeciwnych efektach.

Bezpośredni i pośredni szlak prążkowia są dwiema głównymi gałęziami kontroli jąder podstawy i mają w przybliżeniu przeciwstawne konsekwencje funkcjonalne. Astrocyt, który potrafi zwracać się do nich oddzielnie, nie pełni wyłącznie funkcji wspierającej. Adresuje konkretny obwód.

5.Dlaczego temat pozostaje sporny

Autorzy opisują spór wprost: część publikacji podważa zarówno mechanizmy, jak i fizjologiczne znaczenie gliotransmisji.

Ich uwaga metodologiczna jest jednak bardziej użyteczna niż sam spór. Astrocyty w hodowli przechodzą silne zmiany fenotypowe, co oznacza, że rzeczywiste istnienie i fizjologiczne znaczenie odpowiedzi obserwowanych w komórkach hodowanych in vitro może być zniekształcone. Duża część wczesnych badań nad gliotransmisją powstała właśnie w hodowlach.

Lista nierozstrzygniętych pytań jest konkretna: czy integracja różnych typów neuroprzekaźników zachodzi powszechnie w pojedynczych astrocytach, jakie są funkcjonalne konsekwencje swoistej dla obwodu sygnalizacji astrocytarnej dla pracy jąder podstawy oraz co decyduje o tym, który gliotransmiter pojedynczy astrocyt uwolni w danym momencie.

Wszystkie te doświadczenia pochodzą z modeli gryzoni — skrawków, hodowli i myszy modyfikowanych genetycznie. Nie istnieje ludzki odpowiednik tych eksperymentów.

6.Trzy zadania, jedna komórka

Czytając ten materiał razem z pozostałymi seriami, otrzymujemy trzy role astrocytu, odkrywane niezależnie od siebie.

Dostarcza neuronom substrat metaboliczny, a pamięć zawodzi, gdy ten dopływ zostanie zablokowany — o tym była część pierwsza. Uwalnia transmitery i rozróżnia szlaki — o tym jest ta część. W naszej serii o przycinaniu synaptycznym astrocyty okazały się również usuwać synapsy, preferencyjnie pobudzające, wykorzystując ten sam znacznik dopełniacza, którym posługuje się mikroglej.

Paliwo, sygnał i strukturalna edycja — w komórce, którą podręczniki przez lata klasyfikowały jako „klej”. Nazwa astrocyt pochodzi od jej gwiaździstego kształtu; słowo glia wywodzi się z greckiego określenia kleju, bo właśnie za taki wypełniacz tę tkankę uważano.

Komentarz redakcyjny

MindHeaven® nie formułuje żadnego twierdzenia dotyczącego astrocytów, gliotransmisji ani opisanych tu mechanizmów, a żaden składnik naszych formulacji nie jest przedstawiany jako na nie oddziałujący.

Powinniśmy również odnotować, czego nie udało się zrobić. Temat został początkowo oparty na trzech źródłach; jednego z nich — przeglądu z 2021 roku o współpracy metabolicznej astrocytów i neuronów w „Cell Metabolism” — nie udało się uzyskać. Link wydawcy przekierowuje, identyfikator PubMed Central prowadzi do innego artykułu, a kopia wskazywana przez Unpaywall w repozytorium uniwersyteckim ma embargo do 2099 roku. Ten tekst opieramy wyłącznie na dwóch przeglądach przeczytanych w całości i byłby mocniejszy, gdyby trzecie źródło było dostępne.

Publikujemy go mimo to, ponieważ astrocyt jest jednym z najczystszych przykładów w neuronauce, jak element systemu może zostać błędnie sklasyfikowany na podstawie wyglądu i początkowych założeń. Warto o tym pamiętać przed każdym twierdzeniem o mózgu, które zaczyna się od liczenia neuronów.