Jak mózg usuwa własne połączenia. Część druga: sygnał „zjedz mnie”

Streszczenie

Część pierwsza pokazała, że mikroglej usuwa synapsy jako element prawidłowego budowania obwodów. Powstaje więc oczywiste pytanie, na które przez lata nie było dobrej odpowiedzi: skąd komórka mikrogleju wie, którą synapsę usunąć?

Praca opublikowana w 2020 roku w „The EMBO Journal” zidentyfikowała brakujący element. Odpowiedzią jest lipid, który w prawidłowej błonie komórkowej znajduje się po jej wewnętrznej stronie, ale w określonych warunkach zostaje przeniesiony na powierzchnię — gdzie działa jak komunikat „zjedz mnie”.

To najbardziej mechanistycznie domknięty wynik w tej serii. Całość pochodzi jednak z badań na myszach i hodowlach komórkowych.

1.Luka w mechanizmie

Do 2020 roku strona mikroglejowa procesu była opisana stosunkowo dobrze. Receptor TREM2 na mikrogleju oraz rozpuszczalne białka dopełniacza C1q i C3 uznawano za kluczowe elementy maszynerii rozpoznawania i pochłaniania.

Brakowało strony neuronalnej. Jak ujęli to Natalie Scott-Hewitt, Francesca Perrucci i współpracownicy, cząsteczkowe elementy po stronie neuronu, które wskazują konkretne synapsy przeznaczone do eliminacji, pozostawały niezdefiniowane.

Bez tego mechanizm był opowiedziany tylko w połowie. Dopełniacz może oznaczyć synapsę, ale coś musi wcześniej zdecydować, które połączenie otrzyma taki znacznik — inaczej proces byłby nieselektywny.

2.Fosfatydyloseryna

Fosfatydyloseryna jest fosfolipidem i w zdrowej komórce znajduje się przede wszystkim w wewnętrznej warstwie błony, skierowanej do cytoplazmy. Jej pojawienie się na zewnętrznej powierzchni jest jednym z klasycznych sygnałów biologicznych: w ten sposób obumierająca komórka komunikuje fagocytom, że powinna zostać usunięta.

Wynik tej pracy pokazuje, że ten sam sygnał jest wykorzystywany lokalnie, na poziomie synaps, w prawidłowo rozwijającym się mózgu. Eksponowana fosfatydyloseryna pełni rolę neuronalnego sygnału „zjedz mnie”, uczestniczącego w przycinaniu zależnym od mikrogleju.

Warto zatrzymać się nad elegancją tego rozwiązania. Sygnał, który zwykle oznacza „ta cała komórka umiera”, zostaje użyty w skali subkomórkowej jako informacja „to konkretne połączenie jest zbędne” — bez śmierci neuronu.

3.Jak to wykazano

Dowody mają trzy warstwy, a ich wzajemne uzupełnianie się nadaje wynikowi siłę.

W kokulturach neuronów hipokampa i mikrogleju eliminację synaps można było częściowo ograniczyć na dwa niezależne sposoby: blokując dostęp do odsłoniętej fosfatydyloseryny za pomocą aneksyny V, białka, które ją wiąże, albo usuwając receptor TREM2 z mikrogleju. Zablokowanie każdego z dwóch końców interakcji zmniejszało przycinanie.

U żywych zwierząt ekspozycję fosfatydyloseryny obserwowano zarówno w synapsach hipokampa, jak i w połączeniach siatkówkowo-wzgórzowych. Jednocześnie widziano komórki mikrogleju pochłaniające materiał oznaczony fosfatydyloseryną — dokładnie w znanych okresach rozwojowych, w których mikroglej intensywnie przycina połączenia. Czas występowania procesu się zgadzał.

U myszy pozbawionych C1q, u których wiadomo, że dojrzewanie połączeń siatkówkowo-wzgórzowych jest zaburzone, ekspozycja fosfatydyloseryny presynaptycznie była zwiększona, a pochłanianie materiału przez mikroglej — zmniejszone. Znaczniki gromadziły się, ponieważ system ich odbioru nie działał prawidłowo.

To ostatnie doświadczenie jest najmocniejsze z trzech, ponieważ łączy wcześniej znany fenotyp genetyczny z nowo proponowanym mechanizmem, zamiast pokazywać wyłącznie korelację.

4.Co ten wynik wyjaśnia

Autorzy zauważają, że regulowana rozwojowo ekspozycja fosfatydyloseryny wydaje się wspólna dla różnych struktur rozwijającego się mózgu — zaobserwowano ją zarówno w hipokampie, jak i układzie wzrokowym. Sugeruje to ogólniejszą regułę, a nie lokalny wyjątek.

Dostarcza też wiarygodnego mechanizmu selektywności. Jeśli ekspozycja może być regulowana lokalnie na poziomie pojedynczej synapsy, aktywność neuronalna mogłaby decydować, które połączenia odsłaniają sygnał, a które nie. Długo obecna zasada, że połączenia niewspółaktywne są eliminowane, zyskuje fizycznego kandydata na wykonawcę.

Praca nie pokazuje jednak, że to aktywność steruje przeniesieniem fosfatydyloseryny na zewnętrzną stronę błony. Ustanawia sam znacznik i identyfikuje mechanizm jego odczytu.

5.Odległość do człowieka

Kokultury hipokampalne, rozwijające się połączenia siatkówkowo-wzgórzowe u myszy i linia pozbawiona C1q. Nie ma tu danych z ludzi, a badane okna rozwojowe są wczesne.

Znaczenie dla dorosłego mózgu jest więc wnioskiem, nie bezpośrednim wynikiem. Przycinanie trwa również w dorosłości — omawialiśmy to w części pierwszej — ale nie wykazano, że dokładnie ten sam mechanizm fosfatydyloserynowy działa na przykład w hipokampie pięćdziesięcioletniego człowieka.

Potrzebne jest też dodatkowe zastrzeżenie ze względu na samą nazwę. Fosfatydyloseryna jest sprzedawana jako suplement, zwykle pochodzący z lecytyny sojowej lub słonecznikowej, i reklamowana w kontekście pamięci. Ta praca nie ma z tym związku. Doustna fosfatydyloseryna jest lipidem pokarmowym wchodzącym do ogólnego metabolizmu. Mechanizm opisany tutaj dotyczy położenia fosfatydyloseryny już obecnej w błonie neuronu. To dwa różne tematy połączone wyłącznie nazwą cząsteczki.

Komentarz redakcyjny

MindHeaven® nie wykorzystuje fosfatydyloseryny i nie składa deklaracji dotyczących jej działania, przycinania synaptycznego ani mikrogleju.

Zbieżność nazw zaznaczamy celowo, ponieważ właśnie z takich podobieństw powstają zdania brzmiące wiarygodnie mimo braku podstaw. To, że suplement nosi nazwę cząsteczki uczestniczącej w określonym mechanizmie, nie oznacza, że po spożyciu uczestniczy w tym mechanizmie.

Część trzecia komplikuje obraz zbudowany do tej pory. Badanie z 2022 roku w mysim modelu tauopatii pokazało, że w przypadku jednej klasy synaps komórką wykonującą dużą część „zjadania” nie jest mikroglej.