Jak mózg usuwa własne połączenia. Część czwarta: ludzkie komórki i to, czego nie pokaże szalka

Streszczenie

Trzy części tej serii opisywały mechanizm ustalony głównie w badaniach na myszach i hodowlach komórek gryzoni. Ta część dotyczy jedynego z czterech badań wykorzystującego materiał pochodzenia ludzkiego — i właśnie dlatego temat wychodzi poza czystą neuronaukę mechanistyczną.

Carl Sellgren i współpracownicy zbudowali układ, w którym komórki mikroglejopodobne i neurony — oba typy uzyskane z materiału pobranego od żyjących ludzi — przycinają synapsy w hodowli. Komórki pochodzące od pacjentów ze schizofrenią usuwały materiał synaptyczny szybciej niż komórki kontrolne.

To wynik najbardziej zbliżony do biologii człowieka w całej tej serii. Nadal jednak dotyczy komórek na szalce — co sami autorzy podkreślają wyraźniej niż wiele późniejszych omówień.

1.Sposób obejścia problemu

Nie można pobrać mikrogleju z mózgu żyjącej osoby do eksperymentu. To bariera zasadnicza i jeden z powodów, dla których niemal wszystkie dane w częściach pierwszej–trzeciej pochodzą z gryzoni.

Obejście składa się z dwóch elementów. Komórki mikroglejopodobne indukowano z monocytów krwi i hodowano w warunkach mających przypominać środowisko ośrodkowego układu nerwowego. Autorzy argumentują, że monocyty prowadzone w taki sposób odtwarzają ważne cechy pierwotnego ludzkiego mikrogleju. Neurony uzyskiwano osobno ze skórnych fibroblastów poprzez indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste.

Oba typy komórek pochodzą więc od żyjącej, możliwej do zdiagnozowania osoby i niosą jej genom. Połączenie ich w hodowli pozwala obserwować proces przypominający ludzkie przycinanie synaps bezpośrednio pod mikroskopem.

W eksperymentach obrazowania na żywo wykorzystano komórki od 13 pacjentów ze schizofrenią i 9 zdrowych osób kontrolnych.

2.Co się wydarzyło

Komórki mikroglejopodobne pochodzące od pacjentów pochłaniały więcej materiału synaptycznego niż komórki z grupy kontrolnej. Różnica osiągała istotność statystyczną po trzech do pięciu godzinach w obrazowaniu na żywo, a mikroskopia konfokalna potwierdziła większą liczbę fagocytowanych inkluzji w modelach pochodzących od pacjentów przy p < 0,0001.

To komórkowy odpowiednik długo obserwowanego zjawiska w schizofrenii: obniżonej gęstości synaps w korze oraz typowego początku choroby w okresie dorastania — tym samym oknie rozwojowym, w którym przycinanie jest szczególnie intensywne.

Właśnie zgodność między wzorcem epidemiologicznym a mierzalnym zachowaniem komórek w hodowli sprawiła, że praca stała się wpływowa.

3.Dopełniacz C4 i jedno bardzo ostrożne zdanie

Najsilniejsze częste skojarzenie genetyczne ze schizofrenią znajduje się w regionie obejmującym gen składnika dopełniacza C4, a ryzyko wiąże się ze zwiększoną ekspresją C4A. To była wcześniejsza hipoteza, którą ten model pozwalał sprawdzić.

Uzyskano dla niej wsparcie: liczba kopii C4AL silnie korelowała z odkładaniem neuronalnego składnika dopełniacza C3 — korelacja rangowa 0,75 przy p = 0,002 — oraz z pochłanianiem synaps.

Następnie pojawia się zdanie odróżniające sam artykuł od części jego medialnych streszczeń. Autorzy piszą, że obserwowanych efektów nie można w pełni przypisać ludzkim wariantom ryzyka C4 i że do nadmiernego przycinania przyczyniają się dodatkowe, niezidentyfikowane jeszcze mechanizmy.

Genetyka wyjaśnia więc część zjawiska. Resztę odpowiada coś, czego jeszcze nie zidentyfikowano — mimo że praca bywa streszczana jako pokazująca, iż „gen ryzyka schizofrenii powoduje nadmierne przycinanie synaps”.

4.Czego nie pokaże szalka

Autorzy wymieniają własne ograniczenia wyjątkowo konkretnie i warto zachować je w tej formie zamiast wygładzać je parafrazą.

Indukowane komórki mikroglejopodobne nie odtwarzają w pełni molekularnego podpisu ludzkiego mikrogleju pobranego bezpośrednio z tkanki. Skład kolców dendrytycznych w hodowlach neuronalnych pochodzących z komórek macierzystych również może nie odpowiadać warunkom w żywym mózgu.

I w odniesieniu do testowanej interwencji: nie ma bezpośredniego dowodu, że wpływ minocykliny obserwowany in vitro jest przyczyną niższej częstości schizofrenii wiązanej z tym lekiem w danych epidemiologicznych.

To trzecie ograniczenie jest szczególnie ważne. Lek zmniejszał przycinanie w hodowli, a osobny zbiór danych populacyjnych wiąże ten sam lek z niższą częstością schizofrenii. Te dwa fakty leżą obok siebie, ale autorzy świadomie ich nie łączą przyczynowo. Popularne omówienia często robią to za nich.

5.Gdzie zostawiają nas cztery prace

Mikroglej usuwa synapsy jako prawidłowy element rozwoju obwodów i nadal uczestniczy w ich przebudowie w późniejszym życiu. Eksponowana fosfatydyloseryna oznacza część połączeń przeznaczonych do usunięcia, a białka dopełniacza wraz z receptorem TREM2 uczestniczą w maszynerii rozpoznawania. Astrocyty wykonują znaczącą część eliminacji, w modelu tauopatii preferencyjnie pochłaniając połączenia pobudzające, i korzystają z tego samego systemu dopełniacza. W modelu z komórek pochodzenia ludzkiego materiał od pacjentów ze schizofrenią przycina synapsy intensywniej, a znany wariant ryzyka genetycznego wyjaśnia część, ale nie całość tej różnicy.

To spójny mechanizm uzupełniony jednym badaniem na komórkach pochodzenia ludzkiego, ale bez bezpośredniego pomiaru tego procesu w ludzkiej tkance in vivo i bez interwencji przetestowanej u człowieka.

To znacznie więcej niż w wielu tematach omawianych w naszej bibliotece — i nadal za mało, by stanowiło podstawę do działania klinicznego lub konsumenckiego.

Komentarz redakcyjny

MindHeaven® nie składa deklaracji dotyczących przycinania synaptycznego, mikrogleju, dopełniacza ani neurozapalenia. Żaden składnik naszych formulacji nie jest proponowany jako wpływający na te procesy, a suplement sprzedawany na podstawie takiego mechanizmu traktowalibyśmy jako składający obietnicę wyprzedzającą dowody.

To ostrzeżenie nie jest hipotetyczne. „Redukuje neurozapalenie” pojawia się w komunikacji wielu produktów z tej kategorii, zapożyczając wiarygodność literatury opisanej w tych czterech częściach bez odwołania do żadnego z pomiarów, które rzeczywiście w niej wykonano.

Schizofrenia jest poważną chorobą psychiczną, a nic w tej serii nie stanowi porad dotyczących jej leczenia. Jeśli ten materiał ma dla czytelnika znaczenie osobiste, a nie wyłącznie naukowe — na przykład z powodu diagnozy w rodzinie — właściwymi osobami do rozmowy są klinicyści. Skuteczne terapie nie znajdują się na półce z suplementami.