NAD i starzejący się mózg. Część pierwsza: cząsteczka działa

Abstrakt

Większość związków omawianych w tej części biblioteki może zawieść gdzieś pomiędzy kapsułką a krwiobiegiem, pozostawiając zwolennikom wygodną drogę ucieczki: być może substancja nigdy nie dotarła do celu. Prekursory NAD+ nie mają tego problemu.

Badanie crossover opublikowane w „Nature Communications” w 2018 roku wykazało, że 1 gram rybozydu nikotynamidu dziennie zwiększa poziom NAD+ w komórkach człowieka o około 60 procent. To jest osiągnięcie celu biologicznego — udokumentowane u ludzi.

To pierwsza z pięciu części, każda oparta na osobnej publikacji, poświęconych temu, co dzieje się później. Warto zacząć właśnie tutaj, ponieważ cały obszar opiera swoje dalsze twierdzenia na tym, że ten eksperyment zadziałał — oraz na tym, co to samo badanie wykazało, gdy sprawdzono, czy za zmianą biochemiczną podążyło cokolwiek funkcjonalnego.

1.Projekt

Christopher Martens, Douglas Seals i współpracownicy z University of Colorado Boulder przeprowadzili randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie crossover: dwa okresy po sześć tygodni, u 30 zdrowych osób w średnim i starszym wieku.

W układzie crossover każdy uczestnik jest własną kontrolą. To właściwy wybór przy małym pytaniu farmakologicznym, ponieważ ogranicza zmienność międzyosobniczą — a metabolizm NAD+ znacząco różni się pomiędzy ludźmi.

Dawka wynosiła 1 000 mg rybozydu nikotynamidu dziennie. Główny cel został zapisany jednoznacznie: ustalić, czy rybozyd nikotynamidu zwiększa komórkowy metabolizm NAD+ we krwi człowieka — a nie czy sprawia, że ktokolwiek staje się zdrowszy.

Jeden szczegół metodologiczny zasługuje na uwagę, ponieważ powraca w całej serii. NAD+ i związane z nim metabolity są mierzalne w krążących jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej, ale niewykrywalne w osoczu i moczu, dlatego zespół analizował metabolom NAD+ właśnie w tych komórkach. Miejsce pomiaru cząsteczki wyznacza granice wnioskowania; tutaj wybrano przedział biologiczny dlatego, że był jedynym, w którym pomiar działał.

2.Co wzrosło

Poziom NAD+ w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej wzrósł o około 60 procent względem placebo, ze średnią zmianą 6,2 pikomola na miligram białka.

Dinukleotyd adeninowy kwasu nikotynowego — czuły i wiarygodny biomarker zwiększonego metabolizmu NAD+ oraz produkt wykorzystania rybozydu nikotynamidu — wzrósł niemal pięciokrotnie, ze średnią zmianą 1,1 pikomola na miligram.

Kilka powiązanych metabolitów zmieniło się bez osiągnięcia istotności statystycznej: NADP+, nikotynamid i mononukleotyd nikotynamidu do poziomu około 1,5 raza wyższego. Autorzy zinterpretowali wzrost nikotynamidu ostrożnie, nie korzystnie: mógł on wskazywać na zwiększoną aktywność enzymów zużywających NAD+, czyli enzymów rozkładających tę cząsteczkę.

Suplement był dobrze tolerowany i w okresie badania nie wywołał żadnych poważnych działań niepożądanych.

To czysty wynik farmakologiczny. Związek jest wchłaniany, metabolizowany zgodnie z oczekiwanym szlakiem, a ilość docelowej cząsteczki wyraźnie rośnie w przedziale biologicznym, w którym można ją zmierzyć.

3.Co nie nastąpiło później

Eksploracyjne analizy funkcjonalne są częścią tej publikacji, którą cytuje się znacznie rzadziej, choć znajdują się w tej samej sekcji wyników co wzrost NAD+.

Nie stwierdzono różnic w miarach regulacji glukozy ani insuliny. Nie było wpływu na ogólną funkcję motoryczną. Nie było wpływu na maksymalną wydolność wysiłkową ocenianą przez VO2 max i czas do wyczerpania na bieżni. Nie było również wpływu na markery wydolności podczas wysiłku submaksymalnego.

To, co autorzy wyróżnili, dotyczyło układu sercowo-naczyniowego. W dyskusji wskazali możliwość obniżenia skurczowego ciśnienia tętniczego i sztywności aorty przez rybozyd nikotynamidu jako najbardziej obiecujące hipotezy do sprawdzenia w przyszłym, większym badaniu — zwłaszcza u osób z podwyższonym wyjściowym ciśnieniem skurczowym.

Warto zauważyć sposób sformułowania: hipotezy do sprawdzenia, w przyszłym badaniu, w określonej podgrupie. Tak należy opisywać sygnał eksploracyjny. Kontrast z tym, jak takie sygnały bywają później komunikowane, jest powodem, dla którego przytaczamy ten fragment.

4.Dlaczego to badanie wyznacza warunki dalszej dyskusji

Trzydziestu uczestników i łącznie dwanaście tygodni nie może wykazać, że rybozyd nikotynamidu nie daje żadnych efektów funkcjonalnych. Badanie nie zostało do tego zaprojektowane i autorzy tego nie twierdzą.

Usuwa jednak jeden argument. W kolejnych częściach tej serii — metaanalizie z wynikiem zerowym w mięśniach, badaniu na myszach dotyczącym przepływu mózgowego, przeglądzie sprzężenia z rytmem dobowym i dwóch trwających badaniach u ludzi — rozczarowującego wyniku nie można po prostu przypisać temu, że związek „nie dotarł”.

To czyni prekursory NAD+ wyjątkowo podatnymi na testowanie, a wyniki zerowe w tej literaturze bardziej informatywnymi niż w wielu innych obszarach. Gdy badania tauryny lub spermidyny nie wykazują efektu, pytanie o dostarczenie substancji do celu pozostaje otwarte. Tutaj nie.

Pozostawia to również konkretny ciężar dowodu. Jeśli NAD+ rośnie o 60 procent, a nic mierzalnego się nie zmienia, to albo dostępność NAD+ nie jest ograniczeniem, za jakie ją uznawano, albo efekt wymaga dłuższej ekspozycji, większej próby bądź innej populacji niż dotąd badane.

Komentarz redakcyjny

MindHeaven® nie wykorzystuje rybozydu nikotynamidu ani mononukleotydu nikotynamidu. BOOST zawiera niacynamid jako składnik odżywczy — to inna propozycja, do której wrócimy w części piątej.

Otwieramy tę serię farmakologią, a nie obietnicą, ponieważ kolejność ma znaczenie. Typowy układ — mechanizm, długość życia myszy, a badanie u ludzi w ostatnim zdaniu — pozostawia czytelnika z wrażeniem, że dowody kliniczne są mocniejsze, niż są w rzeczywistości.

Po odwróceniu kolejności obraz jest czytelniejszy. Cząsteczka działa. Część druga dotyczy tkanki, w której pytanie zadano najdokładniej — i uzyskano odpowiedź.