NAD i starzejący się mózg. Część trzecia: mechanizm u myszy

Abstrakt

Część druga zakończyła się wynikiem zerowym. Ta część opisuje badanie, które wyjaśnia, dlaczego mimo to dziedzina kontynuowała pracę — i jest to dobre badanie.

Stefano Tarantini i współpracownicy podawali 24-miesięcznym myszom mononukleotyd nikotynamidu przez dwa tygodnie, a następnie sprawdzali, czy przywrócona zostaje zdolność mózgu do kierowania przepływu krwi tam, gdzie jest potrzebny. Została.

Łańcuch od NAD+ do zachowania zmierzono na każdym etapie. Całość wykonano jednak u myszy i z użyciem innej cząsteczki niż ta, którą otrzymają ludzie w badaniu opisanym w części piątej.

1.Sprzężenie nerwowo-naczyniowe

Gdy określony obszar mózgu staje się aktywny, lokalny przepływ krwi rośnie, aby pokryć jego zapotrzebowanie. To sprzężenie nie jest funkcją porządkową — umożliwia podtrzymaną pracę poznawczą i stanowi fizyczną podstawę wszystkiego, co mierzy funkcjonalne obrazowanie mózgu.

Z wiekiem słabnie. Śródbłonek wyściełający najmniejsze naczynia mózgowe traci zdolność do rozszerzania się na żądanie, a standardowym wyjaśnieniem jest wzrost stresu oksydacyjnego. Upośledzone sprzężenie traktuje się jako czynnik przyczyniający się do pogorszenia funkcji poznawczych, a nie jedynie mu towarzyszący.

Kontekstem jest jednostka nerwowo-naczyniowa — komórki śródbłonka, perycyty, astrocyty, neurony, mikroglej i błona podstawna — opisana w przeglądzie starzenia się bariery krew–mózg autorstwa Knoxa i współpracowników w „Molecular Psychiatry”. To skoordynowany system, a z wiekiem pogarsza się właśnie koordynacja.

2.Eksperyment

Dwudziestoczteromiesięczne myszy C57BL/6 — zwierzęta stare — otrzymywały mononukleotyd nikotynamidu przez dwa tygodnie.

Sprzężenie nerwowo-naczyniowe oceniano bezpośrednio: odpowiedzi przepływu mózgowego rejestrowano metodą laserowej przepływometrii dopplerowskiej podczas stymulacji wibrysów po stronie przeciwnej. To pomiar zbliżony do bezpośredniej obserwacji samego zjawiska tak bardzo, jak pozwala na to eksperyment.

U starych myszy odpowiedzi były istotnie osłabione, co potwierdziło fenotyp, który badanie miało próbować przywrócić.

Po podaniu mononukleotydu nikotynamidu odpowiedzi zostały przywrócone. Mechanizmu nie założono — został zidentyfikowany: poprawa przebiegała przez zwiększenie rozszerzenia naczyń zależnego od śródbłonkowego tlenku azotu.

Towarzyszyła temu poprawa wzrokowo-przestrzennej pamięci roboczej i koordynacji chodu — czyli wyników behawioralnych, nie wyłącznie fizjologicznych.

W hodowanych komórkach śródbłonka mikrokrążenia mózgowego pobranych od starych zwierząt mononukleotyd nikotynamidu wywoływał zależną od sirtuin poprawę produkcji mitochondrialnych reaktywnych form tlenu i bioenergetyki. Dostarcza to komórkowego ogniwa pomiędzy NAD+ a tlenkiem azotu.

3.Dlaczego to badanie jest lepsze niż większość prac przedklinicznych

Łańcuch jest kompletny: dostępność NAD+, funkcja mitochondriów śródbłonka, tlenek azotu, rozszerzenie naczyń, przepływ krwi, zachowanie. Każde ogniwo zmierzono, zamiast wnioskować o nim wyłącznie na podstawie poprzedniego.

Badanie wykorzystało również stare zwierzęta, a nie genetyczny model przyspieszonego starzenia. Oznacza to, że ratowany fenotyp odpowiada zwykłemu starzeniu, a nie jego laboratoryjnemu substytutowi.

To właśnie taki wynik uzasadnia duże badanie u ludzi i dlatego istnieje badanie opisane w części piątej. Gdyby literatura suplementacyjna częściej opierała się na pracach tej jakości, znajdowałaby się w znacznie lepszym stanie niż ten, który zwykle dokumentujemy.

4.Dystanse, które nadal pozostają

Trzy luki oddzielają ten eksperyment od człowieka połykającego kapsułkę i żadna z nich nie jest zarzutem wobec samej pracy.

Inna jest cząsteczka. W tym badaniu zastosowano mononukleotyd nikotynamidu. Późniejsze badanie u ludzi wykorzystuje rybozyd nikotynamidu. To sąsiadujące związki w tym samym szlaku i dziedzina często traktuje je jako zamienne — dokładnie takiej zamiany nasze własne reguły nie pozwalają przepuszczać bez zastrzeżeń. Inna forma chemiczna oznacza inne badanie.

Inny jest pomiar. Przepływ krwi wywołany stymulacją wibrysów i rejestrowany laserowym Dopplerem przez czaszkę myszy jest znacznie bardziej bezpośrednią obserwacją niż spektroskopia bliskiej podczerwieni prowadzona przez skórę głowy dorosłego człowieka.

Inny jest też gatunek — i w tym konkretnym szlaku ma to znaczenie. Metabolizm NAD+ u gryzoni i ludzi nie jest identyczny, a część druga dostarcza właściwego ostrzeżenia: ta sama rodzina związków, przetestowana w ludzkich mięśniach, dała wyniki zerowe we wszystkich połączonych punktach końcowych.

Żaden z tych dystansów nie czyni pracy na myszach błędną. Czyni ją hipotezą dotyczącą ludzi, a nie wynikiem uzyskanym u ludzi — i właśnie tym jest praca przedkliniczna.

Komentarz redakcyjny

MindHeaven® nie formułuje oświadczeń dotyczących NAD+, przepływu mózgowego ani sprzężenia nerwowo-naczyniowego; żadne takie oświadczenie nie jest autoryzowane w Unii Europejskiej.

Uwzględniamy tę część w całości, ponieważ krytyka bez uznania mocnych dowodów nie jest sceptycyzmem, lecz przyjętym stanowiskiem. Praca na myszach jest tutaj staranna, kompletna i uczciwie raportowana, a dalsze zainteresowanie prekursorami NAD+ jest rozsądne, nie łatwowierne.

Pytanie brzmi, co wydarzy się, gdy tak dobrze opisany mechanizm spotka się z badaniem u ludzi. Część czwarta omawia ostatnie twierdzenie posiadające wiarygodną drogę do mózgu — hipotezę dobową — a część piąta dwa trwające obecnie badania.