Jak czytać dowody dotyczące L-teaniny. Część trzecia: stres i problem kombinacji

Abstrakt

Każdy przegląd w tej serii opiera się na podobnym założeniu: że wpływ L-teaniny na stres jest najlepiej ugruntowaną częścią jej profilu, a efekty dotyczące uwagi czy snu mogą z niego częściowo wynikać. To właśnie literatura o stresie powinna więc być najmocniejsza.

Ta część analizuje cztery najnowsze badania testujące to założenie. Dwa były finansowane przez firmy sprzedające składnik, jedno przez firmę farmaceutyczną, jedno nie miało finansowania komercyjnego. Dwa były podwójnie zaślepione, jedno pojedynczo zaślepione, jedno otwarte.

Wzorzec, który wyłania się z tych badań, warto nazwać z góry: im lepiej badanie izoluje samą L-teaninę i im skuteczniej kontroluje oczekiwania uczestników, tym mniejszy staje się obserwowany efekt.

1.Najczystszy projekt i jego główny punkt końcowy

Marc Moulin, Erin Lewis i współpracownicy z KGK Science w Ontario przeprowadzili randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo: 400 mg markowej L-teaniny dziennie przez 28 dni u 30 zdrowych dorosłych z umiarkowanym poziomem stresu, definiowanym wynikiem 14–26 w Perceived Stress Scale. Badanie zarejestrowano w ClinicalTrials.gov i raportowano według standardu CONSORT.

Główny punkt końcowy określono z góry: zmiana kortyzolu w ślinie w 14. i 28. dniu, L-teanina wobec placebo. Wynik był zerowy. Nie było istotnych różnic między grupami w zmianie poziomu kortyzolu ślinowego.

Abstrakt mimo to informuje, że w grupie suplementowanej wynik Perceived Stress Scale spadł o 12,92% po 14 dniach i o 17,98% po 28 dniach. Obie liczby opisują zmianę wewnątrz grupy względem wartości wyjściowej. W tym samym zdaniu placebo spada o 9,74% i 17,88% — a po 28 dniach wynik placebo ma nawet silniejszą wartość p niż wynik L-teaniny.

Różnicy między grupami nie było również na tej skali. Autorzy piszą to wprost.

Na drugim narzędziu oceny stresu kierunek się odwraca. Łączny wynik Depression, Anxiety and Stress Scale poprawił się w grupie placebo, a nieznacznie pogorszył w grupie L-teaniny; różnica w 28. dniu była istotna (−9,20 wobec +1,07; p = 0,017). Podskala stresu pokazała ten sam wzorzec (−4,67 wobec +0,53; p = 0,012). W Profile of Mood States grupa L-teaniny nie wykazała istotnej zmiany w żadnej domenie, natomiast placebo poprawiło istotnie całkowite zaburzenie nastroju, zmęczenie, napięcie–lęk i depresję.

Autorzy omawiają ten wzorzec uczciwie, przypisując go efektowi placebo, który sami wyraźnie uznają, i postulują dłuższe badania, aby sprawdzić, czy efekt z czasem zanika. Zgłoszono dziewięć zdarzeń niepożądanych, osiem w ramieniu L-teaniny. Badanie finansowała Ethical Naturals, Inc., producent składnika, a jeden z autorów jest pracownikiem firmy.

Czytane jako całość jest to dobrze przeprowadzone 28-dniowe badanie, w którym wcześniej określony marker się nie zmienił, obie grupy poprawiły się na kwestionariuszu, który wykazał zmianę, a drugi kwestionariusz faworyzował placebo. To badanie negatywne, a wniosek mówiący, że suplementacja istotnie zmniejszała postrzegany stres, opisuje zmianę wewnątrz grupy, którą placebo praktycznie powtórzyło.

Czytelnicy naszego artykułu o danych z rzeczywistej praktyki w otępieniu rozpoznają ten kształt: zero w punkcie, wokół którego zaprojektowano badanie; pozytywny wynik gdzie indziej; i to drugie zdanie zaczyna krążyć.

2.Badanie, które zadziałało — i co było w tabletce

Lionel Noah, Gisèle Pickering i współpracownicy pracujący między Sanofi a University Hospital of Clermont-Ferrand przydzielili losowo 106 przewlekle zestresowanych, ale poza tym zdrowych dorosłych do suplementu lub placebo przez 28 dni, z kontrolą w 56. dniu. Badanie ukończyło 100 osób.

To badanie osiągnęło główny punkt końcowy. Wynik stresu w 42-punktowej Depression Anxiety Stress Scale spadł bardziej po suplemencie niż po placebo — wielkość efektu −0,29, przedział ufności od −0,57 do −0,01, p = 0,04. Ta sama około trzypunktowa różnica była widoczna w 14. dniu (p = 0,006) i utrzymywała się w 56. dniu, miesiąc po zakończeniu suplementacji.

Następnie trzeba przeczytać skład interwencji. Każda tabletka zawierała 150 mg magnezu, 0,7 mg witaminy B6, 0,1 mg witaminy B9, 1,25 mikrograma witaminy B12, 222 mg ekstraktu Rhodiola i 125 mg ekstraktu zielonej herbaty — z czego 50 mg stanowiła L-teanina.

Pięćdziesiąt miligramów to najniższa dawka L-teaniny w całej tej serii, poniżej zakresu, w którym metaanaliza funkcji poznawczych z części pierwszej wykazała jakikolwiek efekt, i mniej więcej tyle, co w dwóch filiżankach herbaty. Magnez ma w UE dopuszczone oświadczenia dotyczące zmniejszenia zmęczenia i prawidłowych funkcji psychologicznych; witamina B6 ma dopuszczone oświadczenie dotyczące prawidłowych funkcji psychologicznych. Rhodiola ma własną literaturę badań stresu.

Autorzy podchodzą do tego ostrożnie. Przypisują wynik synergii lub addytywnemu działaniu składników, nie pojedynczemu z nich. W dyskusji zaznaczają również, że obie grupy poprawiły się wyraźnie — o 33% i 25% — co wskazuje na efekt placebo, choć różnica między grupami osiągnęła trzypunktowy próg uznany wcześniej przez klinicystów za istotny klinicznie.

Jeden detal projektu dodatkowo ogranicza interpretację: badanie było pojedynczo zaślepione, ponieważ tabletki aktywne i placebo różniły się budową. Badacze byli zaślepieni; uczestnicy tylko częściowo.

Najmocniejsze pozytywne badanie w tej części testowało więc jednocześnie pięć aktywnych substancji, z których co najmniej dwie mają niezależne dowody i dopuszczone oświadczenia; L-teanina była obecna w dawce, przy której żadne badanie izolowanego związku nie wykazało efektu, a uczestnicy mogli potencjalnie rozpoznać swój przydział. To dobre badanie tego konkretnego produktu. Nie jest dowodem działania L-teaniny.

3.Ostry stres — bez sponsora komercyjnego

Matthew McAllister, Hunter Martaindale i współpracownicy z Texas State University zrobili coś, czego większość tej literatury nie robi: zastosowali rzeczywisty stresor i zmierzyli reakcję fizjologiczną, bez finansowania komercyjnego i bez konfliktu interesów do zadeklarowania.

Osiemdziesięciu uczestników przydzielono losowo do 200 mg L-teaniny, 2000 mg L-tyrozyny albo placebo, podanych 40 minut przed mentalnym wyzwaniem stresowym łączącym zadanie Stroopa, arytmetykę w pamięci i symulację aktywnego strzelca w wirtualnej rzeczywistości, w której uczestnik pełnił rolę reagującego funkcjonariusza. Autorzy odwołują się do wcześniejszych badań wskazujących, że fizjologiczna odpowiedź na taką symulację odpowiada reakcji w scenariuszu na żywo z aktorami.

Wyzwanie działało. Alfa-amylaza w ślinie, wydzielnicza immunoglobulina A, częstość akcji serca i lęk jako stan wzrosły istotnie.

Suplementy nie zmieniły żadnego z tych parametrów. Nie było interakcji leczenie × czas dla żadnej z czterech miar stresu, a autorzy formułują wniosek bez zastrzeżeń: przyjęcie L-teaniny i L-tyrozyny nie wpłynęło na markery stresu.

Po stronie poznawczej grupa tyrozyny popełniała istotnie mniej pominięć w zadaniu Stroopa niż placebo. L-teanina nie różniła się od placebo w żadnym wyniku. Autorzy uczciwie zaznaczają też, że nie wykonano poznawczej oceny wyjściowej, więc różnic między grupami nie można z pełnym przekonaniem przypisać suplementacji.

To badanie najbardziej przypomina sytuację, dla której związek jest sprzedawany: nagłe obciążenie, zdrowy dorosły, około godziny po przyjęciu. Dla L-teaniny nie wykazało niczego.

4.Dzieci, tiki i badanie otwarte

Czwarte badanie pochodzi z zupełnie innego kontekstu i uwzględniamy je dlatego, że jest jedyną niedawną pracą testującą ten związek w pediatrycznej populacji klinicznej.

Renata Rizzo, Adriana Prato i współpracownicy z Catania University włączyli 34 dzieci w wieku 4–17 lat z zespołem Tourette’a lub przewlekłym zaburzeniem tikowym i objawami lękowymi. Losowo przydzielono je do dwóch miesięcy L-teaniny 200 mg z witaminą B6 2,8 mg albo do ośmiu sesji psychoedukacji.

Nasilenie tików spadło bardziej w grupie suplementacyjnej: średnio o 8,85 punktu w Yale Global Tic Severity Scale wobec 3,4; p = 0,046. Co najmniej 30% redukcję uzyskało 70,6% uczestników wobec 17,6% w grupie porównawczej.

Lęk — czyli pierwotny powód zastosowania L-teaniny — nie różnił się między grupami. Średnie wyniki po dwóch miesiącach wynosiły 30,9 i 31,5; p = 0,85.

Projekt mocno ogranicza znaczenie tych wyników. Badanie było otwarte, więc rodziny wiedziały, czy dziecko otrzymuje krople. Porównaniem była psychoedukacja, nie placebo — autorzy sami wymieniają brak grupy kontrolnej wśród ograniczeń. Nasilenie tików samoistnie znacząco się waha. Interwencja ponownie zawierała dwie substancje.

Sami autorzy formułują wniosek odpowiednio wąsko: wyniki są wstępne, nie rozstrzygające, i potrzebne są dalsze badania kontrolowane placebo. Zespół Tourette’a jest rozpoznaniem medycznym i nic w tym tekście nie powinno być odczytywane jako wskazówka terapeutyczna; to obszar dla neurologa dziecięcego.

5.Co pokazują cztery badania czytane razem

Ułóżmy je według tego, jak dobrze izolują sam związek i jak dobrze kontrolują oczekiwania, a wyniki układają się niemal monotonicznie.

Podwójnie zaślepione, pojedynczy związek, obiektywny marker, ostry stresor: nic. Podwójnie zaślepione, pojedynczy związek, 28 dni, obiektywny główny punkt końcowy: nic na punkcie głównym, kwestionariusze dają wyniki mieszane. Pojedynczo zaślepione, pięć składników: mały istotny efekt w skali samoopisowej. Otwarte, dwa składniki, ocena kliniczna: efekt na tiki, brak efektu na lęk, dla którego w ogóle zastosowano L-teaninę.

Żadne z czterech badań nie wykazało, aby sama L-teanina przesuwała obiektywny marker stresu. Dwie prace, które mierzyły biologię bezpośrednio — kortyzol ślinowy, alfa-amylazę, immunoglobulinę A i częstość serca — nie wykazały efektu.

Na tle wcześniejszego przeglądu systematycznego proponującego 200–400 mg jako skuteczny zakres dla stresu i lęku, cytowanego później jako ustalone tło, nowsze badania nie wspierają tego przekonania tak mocno, jak sugeruje łańcuch cytowań. Twierdzenie stało się podporą literatury snu i funkcji poznawczych, mimo że w kolejnych latach nie udało się go przekonująco odtworzyć.

To problem kombinacji w najczystszej postaci i nie dotyczy wyłącznie L-teaniny. Gdy produkt zawiera pięć wiarygodnych biologicznie składników i poprawia wynik, badanie przetestowało produkt. Przypisanie efektu temu składnikowi, który marketing wysuwa na pierwszy plan, jest wnioskiem, na który badanie nie zapracowało — i jednym z najczęstszych błędów w tej kategorii.

6.Pozytywne badanie, które przeoczyliśmy

Tę sekcję dodaliśmy po publikacji. Piąte badanie randomizowane powinno znaleźć się w tej części, nie uwzględniliśmy go pierwotnie i wskazuje ono w przeciwnym kierunku niż cztery opisane wyżej.

Shinsuke Hidese, Hiroshi Kunugi i współpracownicy z japońskiego National Center of Neurology and Psychiatry przeprowadzili randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie crossover 200 mg L-teaniny dziennie przez cztery tygodnie u 30 zdrowych dorosłych — 9 mężczyzn i 21 kobiet, średni wiek 48 lat.

Wyniki objawów związanych ze stresem spadły po L-teaninie względem placebo w Self-rating Depression Scale, State-Trait Anxiety Inventory i Pittsburgh Sleep Quality Index. W indeksie snu poprawiły się konkretnie podskale latencji zasypiania i dysfunkcji w ciągu dnia.

Zmieniły się również wyniki poznawcze: płynność werbalna — szczególnie literowa — oraz wyniki funkcji wykonawczych.

To czterotygodniowy crossover z prawdziwym ramieniem placebo, pojedynczym dobrze zdefiniowanym związkiem i dawką odpowiadającą realnemu stosowaniu. Pod względem projektu jest mocniejszy niż dwa z czterech badań opisanych wcześniej.

Jedna rzecz musi jednak stać obok wyniku. Dwóch z siedmiu autorów jest zatrudnionych w Nutrition Division Taiyo Kagaku — firmie produkującej markową L-teaninę używaną w tej literaturze. Nie czyni to wyniku nieprawdziwym i nie traktujemy go w ten sposób. To informacja, do której czytelnik ma prawo przy ważeniu pozytywnego wyniku, i którą chcielibyśmy zobaczyć również przy badaniu finansowanym przez nas.

Punkty końcowe są również samoopisowe. Skale depresji, lęku i jakości snu mierzą to, co uczestnik mówi o swoim stanie. To ta sama ograniczająca cecha, którą podnosiliśmy przy badaniach z sekcji 2 i 3 — i dlatego badania obiektywnych markerów opisane wcześniej nadal mają znaczenie.

Podsumowanie z sekcji 5 wymaga więc korekty, nie całkowitego przepisania. Dla obiektywnych fizjologicznych markerów stresu dowody dotyczące samej L-teaniny pozostają nieprzekonujące. Dla samoocenianych objawów stresu po czterech tygodniach istnieje rozsądnie zaprojektowane pozytywne badanie, z producentem przy stole, które powinniśmy byli pokazać czytelnikowi od początku.

Znaleźliśmy je podczas ponownego sprawdzania źródeł wcześniej oznaczonych jako niedostępne, bez indywidualnej weryfikacji każdego z nich. Tekst był dostępny przez cały czas.

Komentarz redakcyjny

L-teanina nie ma dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego w Unii Europejskiej. Nie twierdzimy, że zmniejsza stres, a po przeczytaniu tych badań uznalibyśmy takie twierdzenie za niewspierane przez nowszy materiał niezależnie od tego, co ewentualnie dopuszczałyby regulacje.

Jedno ujawnienie jest tu szczególnie ważne. Formuła Sanofi z sekcji 2 — magnez, witaminy z grupy B, ekstrakt adaptogenny i L-teanina — przypomina CLARITY na tyle, że cytowanie jej pozytywnego wyniku byłoby dla nas komercyjnie wygodne. Nie zrobimy tego i zachęcamy czytelników, by zwracali uwagę, gdy inni to robią. Nasze strony formuł przytaczają oświadczenia dotyczące magnezu i witamin z grupy B w dokładnym brzmieniu dopuszczonym przez europejski rejestr i nie mówią niczego o L-teaninie, ponieważ dla niej nic nie zostało dopuszczone.

Nasze własne zastosowanie tego związku opiera się na danych dotyczących uwagi z części pierwszej oraz na połączeniu z kofeiną, nie na stresie. Nic w tej części tego nie zmienia i nic nie daje nam podstaw do rozszerzenia narracji.

Jeśli stres przestał być sporadycznym stanem, a stał się stałym elementem dnia, to temat dla lekarza, nie dla półki z suplementami. Opisane badania obejmowały osoby z umiarkowanymi wynikami w walidowanych skalach i wykazały w najlepszym razie małe różnice względem placebo — a w najlepiej kontrolowanym badaniu placebo radziło sobie równie dobrze.

Część czwarta opuszcza mózg i patrzy na to, co jeszcze pokazano dla tej cząsteczki — w odporności i w jelitach — gdzie prace mechanistyczne są znacznie ciekawsze niż dowody u ludzi, a dystans między jednym a drugim jest właściwie całą historią.